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¿Cómo se hereda la EH?

Una persona sana, siempre da a su descendencia copias normales del gen. Por otro lado, una persona afectada de EH puede pasar una copia normal o una copia alterada del gen con una probabilidad del 50% (considerando que la persona es heterocigota para el gen de la EH). Por lo tanto, cuando un progenitor es portador del gen de la EH, su descendencia heredará una copia normal del progenitor sano y tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen alterado del padre afecto.

¿Puedo padecer EH por algún otro mecanismo?

No, es imposible. Para poder desarrollar la enfermedad tienes que haber nacido con el gen alterado de la EH.

Si mis hermanos/as tienen la EH, ¿significa que yo también la tendré?

No necesariamente. El riesgo de padecer la EH es de un 50% para cada hijo/a de una persona portadora del gen.

Si el riesgo de heredar el gen es del 50%, ¿significa que la mitad de los descendientes en una familia desarrollarán la enfermedad?

El riesgo global de heredar el gen alterado de la EH es de un 50% para cada descendiente (considerando que sólo uno de los progenitores está afecto y sólo tiene una copia del gen alterado). Esto no significa que la mitad de la descendencia de una familia heredará el gen de la EH. Por ejemplo, en una familia con 3 hijos, es posible que hereden el gen alterado uno, dos o los tres hijos, así como pueden heredar los tres el gen normal.

En nuestra familia sólo las mujeres son portadoras del gen alterado de la EH, ¿significa que en nuestra familia sólo las mujeres lo padecerán?

No. Esto es una mera coincidencia. La EH afecta igualmente a hombres y a mujeres.

 

¿Qué significa “ser una persona con riesgo” de EH?

Significa que tu padre o tu madre, o alguno de tus abuelos es portador del gen alterado de la EH, independientemente de que haya desarrollado síntomas o no. Si uno de tus progenitores está afecto, tú tienes un riesgo del 50% de haber heredado el gen. Si uno de tus abuelos está afecto y no se sabe si tu padre/madre ha heredado el gen o no, entonces tu riesgo de haber heredado el gen es, estadísticamente, del 25%.

¿Estoy ya afectado por la enfermedad si soy portador del gen anómalo de la EH?

Por definición un portador no está afectado por la enfermedad, a menos que haya empezado a mostrar síntomas y signos.

¿Qué ocurre si soy portador/a del gen anómalo de la EH?

Las personas que han heredado el gen alterado de la EH desarrollarán la enfermedad, generalmente en la vida adulta, dependiendo del número de repeticiones. Pueden pasar el gen alterado a sus hijos. Como se ha comentado anteriormente, sus hijos tienen un 50% de riesgo de heredar la copia alterada o la no alterada.

¿Cuál es la probabilidad que tengo de tener un hijo portador del gen de la EH?

Cada hijo de una persona portadora del gen de la EH tiene un 50% de heredar el gen alterado. Si usted tiene un riesgo del 50% de haber heredado el gen y decide no pasar el test predictivo, estadísticamente, sus hijos tienen un riesgo del 25% cada uno.

¿Puede la EH saltarse una generación?

Si una persona no hereda el gen alterado de la EH, no desarrollará la enfermedad y no se la puede transmitir a la siguiente generación. La EH no se salta ninguna generación, pero los síntomas de la enfermedad sí pueden. Por ejemplo, esto puede pasar si la persona portadora de la enfermedad fallece antes de que empiecen a  desarrollarse los síntomas, lo que hace más difícil seguir la historia familiar.

¿Puede cambiar la probabilidad de padecer EH durante la vida de la persona?

Sí, el riesgo de heredar la EH al nacer es del 50%. Dado que la EH suele aparecer hacia la mitad de la vida, al pasar esta época el riesgo de padecer EH va disminuyendo. Si usted cumple 60 años sin síntomas, su riesgo de desarrollar EH será más bajo.

Mi progenitor desarrolló EH a una edad avanzada, ¿me pasará a mí lo mismo?

Algunas familias comienzan a mostrar síntomas a una edad avanzada en comparación con otras. Es complicado determinar los factores implicados en la edad de inicio de la enfermedad y se están estudiando actualmente. Existe una relación inversa entre el número de trinucleótidos y la edad de inicio. Esto implica que, en general, a mayor número de repeticiones CAG, más temprano comienza la enfermedad. No obstante, el número de repeticiones CAG no es el único factor implicado en la edad de inicio. Esta relación parece estar influida por otros genes (llamados genes modificadores). También pueden estar implicados factores ambientales.

¿Es muy importante el número de repeticiones CAG?

En general, los síntomas de la EH aparecen cuando el número de repeticiones de trinucleótidos es mayor de 40 unidades CAG. Las personas con un número de repeticiones intermedias (entre 36-39 repeticiones CAG) puede que nunca desarrollen síntomas de la enfermedad o que éstos aparezcan a una edad avanzada. Por otro lado, un gran número de repeticiones CAG se asocian a una edad de aparición temprana (antes de los 20 años de edad), lo que se conoce como enfermedad de Huntington juvenil. Existe una gran variedad en el número de repeticiones CAG, pero los pacientes menores de 10 años (EH infantil) suelen tener más de 80 repeticiones CAG.

¿Siempre se hereda la EH juvenil del padre?

En el 75% de los casos de EH juvenil, la mutación ha sido heredada del padre y en el 25% de los casos, ha sido heredada de la madre. Cuando el gen tiene más de 29 unidades de CAG el número de repeticiones puede aumentar en la siguiente generación, pero esto es muy raro. Cuando el gen tiene un número de repeticiones de CAG suficiente como para producir la enfermedad (36 o más) hay más probabilidades de que se produzca un cambio en el número de repeticiones al pasarlo a la siguiente generación. Cuando las repeticiones de CAG se heredan del padre, es más probable que se produzca un aumento y no una disminución de las mismas. El progresivo aumento en el número de repeticiones lleva a que los síntomas de la enfermedad aparezcan a una edad más temprana, a este fenómeno se le conoce con el nombre de anticipación. Dado que es más probable que se dé cuando el progenitor afecto es el padre, la mayor parte de los casos de EH juvenil se heredan del padre.

Si un hombre es portador del gen de la EH, ¿significa que sus hijos desarrollarán EH juvenil?

La EH juvenil es rara. Si el padre es el afecto, eso no implica que sus hijos necesariamente tendrán EH juvenil.

¿Puede darse enfermedad de Huntington sin que haya una historia familiar?

Sí, pero es muy raro. Cuando se da enfermedad de Huntington sin que haya una historia familiar se denominan mutaciones “de-novo”. Esto significa que se ha producido una mutación nueva y espontánea, que no ha sido heredada de los padres. A veces, cuando el número de repeticiones CAG se encuentra dentro de la “zona gris” (entre 35 y 39 repeticiones) en un hombre sano, puede darse un aumento de repeticiones en la producción de espermatozoides, lo que da lugar a un hijo/a con el gen.

¿Qué ocurre si los dos padres son portadores del gen anómalo de la EH?

Esta es una situación extremadamente rara. Si los dos padres son portadores del gen anormal, los hijos/as tienen un riesgo del 75% de heredar la enfermedad, y tienen un riesgo del 25% de ser homocigotos, es decir, de heredar ambos genes anormales de ambos progenitores. Las personas homocigotas no tienen una edad de inicio diferente pero pueden presentar una progresión más rápida.

¿Existe alguna otra enfermedad parecida a la enfermedad de Huntington?

Sí, se han descrito algunas enfermedades parecidas a la EH (HDLD), pero los genes responsables de dichas enfermedades son distintos a los de la EH. Además la naturaleza y los síntomas de dichas enfermedades son ligeramente diferentes.

¿Debería informar a mis hijos de la existencia de la EH en nuestra familia?

Sí, pero debe hacerlo de una manera adecuada para su edad y con lenguaje fácilmente comprensible para ellos. Los niños han de conocer la existencia de la EH a través de sus padres y no de terceras personas. Si no son informados pueden pensar que el comportamiento de su padre afecto se debe al consumo de alcohol o al consumo de drogas, o que sus padres no les quieren.

¿Cuándo debería hablar con mis hijos sobre la EH?

En términos generales, es importante que los niños lo sepan tan pronto como su familiar muestre síntomas de la enfermedad. Esto evita que los niños saquen conclusiones equivocadas sobre la conducta de dicho familiar.

¿Los niños pequeños pueden pasar el test predictivo?

En general, la edad mínima recomendada para pasar el test predictivo son los 18 años, pues se supone que la persona tiene la madurez suficiente como para ser consciente de lo que significa ser portador del gen anómalo. En casos excepcionales, puede ser aconsejable realizar el test genético a niños, por ejemplo, que muestran signos de EH juvenil o en menores de 18 años si están embarazadas.

Uno de mis suegros tiene EH y queremos tener un hijo, ¿qué debemos hacer?

En este caso, deberían consultar con un genetista antes de tener familia. Su cónyuge puede pasar el test genético para saber si él/ella es portador/ a del gen anómalo. Si no es portador, sus hijos no pueden heredar la enfermedad. Si es portador, sus hijos tienen un 50% de riesgo de heredar el gen de la EH.

Si yo soy portador/a del gen de la EH, ¿significa que no debería tener hijos?

La decisión de tener hijos o no siendo portador/a de la EH es una decisión personal que solo usted y su cónyuge/pareja pueden tomar. Nosotros aconsejamos que se dirijan a la consulta de un genetista para que les oriente. Hoy en día hay ciertas técnicas genéticas disponibles en algunos países que minimizan el riesgo. También puede tener en consideración que cuando su hijo sea mayor pueda haber una cura disponible para la EH. Y también puede ser que su hijo/a se crie con una persona con síntomas de la enfermedad (*).

¿Se puede hacer el análisis al feto?

Las técnicas genéticas disponibles en la actualidad permiten realizar el análisis al feto, es decir, análisis prenatal (antes del nacimiento). Este tipo de análisis se debe hacer cumpliendo ciertos criterios médicos y legales que varían de un país a otro.

¿Cómo se realiza el análisis prenatal?

El análisis prenatal se puede hacer de dos maneras: mediante amniocentesis (también llamado análisis de líquido amniótico) que es un procedimiento en el que se analiza el líquido amniótico que contiene todo el material genético del feto, el cual se extrae mediante una aguja, habitualmente tras la semana 14 de embarazo; o mediante el análisis de una muestra del cordón umbilical (material de la placenta), que se puede hacer antes (entre la semana 9ª y 12ª de embarazo) pero tiene más riesgo para el feto.

¿Puedo hacer el análisis al feto sin conocer mi propio riesgo genético?

Sí, existe un análisis que se llama “de exclusión” que compara el patrón genético del feto con el de los abuelos.

¿Es posible concebir un hijo que no tenga el gen de la EH?

Sí, el análisis genético preimplantacional (PGD), al que también se le denomina análisis embrional, es un procedimiento moderno que se realiza en combinación con la técnica de fertilización in vitro (FIV) donde los embriones son analizados antes de proceder a su implantación. Mediante esta técnica sólo se implantan aquellos embriones que no tienen el gen alterado de la EH, por lo tanto, la PGD proporciona la posibilidad de concebir un hijo sin el gen mutado de la EH, con independencia de que sea la madre o el padre el portador de la mutación. Pero la PGD está prohibida en algunos países por leyes que pretenden proteger a los embriones.

¿Hay una cura para la EH?

Desgraciadamente, hoy en día no existe ningún fármaco que haya probado su eficacia en el tratamiento de las causas subyacentes a la EH, aunque, en los últimos años la investigación básica y clínica han contribuido a un conocimiento más profundo sobre la EH. Existen muchos estudios sobre la patogénesis de la enfermedad que intentan encontrar fármacos que puedan prevenir o enlentecer la progresión de la misma (llamados tratamientos modificadores de la enfermedad). Hoy en día se están estudiando muchos compuestos desde el punto de vista básico que pueden estar disponibles para realizar ensayos clínicos a corto plazo.

¿Qué medicinas se utilizan para tratar los síntomas de la EH?

Algunos fármacos antipsicóticos (neurolépticos) se utilizan para tratar el corea y las hipercinesias; los antidepresivos para la depresión, la apatía y otras alteraciones del ánimo; los ansiolíticos para la ansiedad; y los somníferos para tratar las alteraciones del sueño. Pero muchas medicinas pueden tener efectos secundarios y algunos efectos contrarios. Además las mismas medicinas pueden tener diferentes efectos en distintas personas. Por lo tanto, el tratamiento ideal ha de ser determinado para cada persona por un especialista con experiencia en la EH acorde con los síntomas y al efecto de los fármacos.

¿Cuáles son los síntomas tratables más importantes?

Los problemas que causan más problemas son el corea, la bradicinesia, la irritabilidad, la apatía, la depresión, la ansiedad y los trastornos del sueño. Estos síntomas se pueden tratar con diferentes fármacos.

¿Puedo conducir si soy portador de la mutación de la EH?

Este es un tema muy delicado. En algunos países es obligatorio informar a las autoridades que ha sido diagnosticado de una enfermedad que puede afectar a su capacidad para conducir. Algunas veces a las personas que están en los primeros estadíos de la enfermedad se les conceden permisos de conducción que son renovados en un período más corto de tiempo.

¿Cómo afectará la EH a mi vida cotidiana?

La EH irá afectando de forma progresiva su habilidad para vivir de manera independiente. Le va a resultar más difícil realizar su trabajo, sus actividades sociales y en general sus actividades de la vida diaria. Según vaya avanzando la enfermedad necesitará más ayuda y se hará más dependiente de otras personas como familiares, profesionales de la salud y asistentes sociales.

¿Qué implica un resultado positivo para EH?

Un resultado positivo para EH puede cambiar su vida en muchos aspectos. Por ejemplo, puede afectar a su decisión de tener hijos, de planificar  el futuro, modificar el orden de sus prioridades, buscar una vivienda adecuada, etc. Puede resultarle más difícil conseguir una hipoteca, un seguro de vida o un seguro de salud. Por lo tanto, a las personas con riesgo se les aconseja que tomen este tipo de decisiones que afectan a su vida futura antes de someterse al análisis predictivo o antes de que los síntomas aparezcan y se realice el diagnóstico de la enfermedad.

¿Hay alguna dieta especial para la EH?

Se ha discutido mucho sobre los beneficios que tiene una dieta rica en vitaminas, coenzimas y otros compuestos (por ejemplo, creatina, coenzima Q10 y el etil-EPA) pero no existen datos clínicos que lo hayan podido probar. Durante los últimos estadíos de la enfermedad se produce una importante pérdida de peso y sería necesaria una dieta rica en calorías. Es de gran ayuda consultar con un dietista.

¿Cuáles son los problemas más importantes para mi vida cotidiana?

Muchos pacientes y cuidadores de EH encuentran que los problemas conductuales son más problemáticos que los problemas motores o cognitivos. Esto implica especialmente a la depresión, la apatía, la ansiedad, la irritabilidad y las conductas obsesivo-compulsivas. Además los problemas cognitivos pueden tener también un gran impacto en la vida diaria. La EH afecta a ciertas regiones del cerebro que normalmente controlan la planificación de tareas para el futuro (funciones ejecutivas) y ser capaz de concentrarse en más de una tarea al mismo tiempo (flexibilidad cognitiva). Por lo tanto, los pacientes con EH pueden verse sobrepasados a la hora de realizar actividades o tener dificultades a la hora de prestar atención y adaptarse a situaciones cambiantes. Además, los problemas del sueño pueden afectar la vida familiar, ya sea por falta de sueño durante la noche o a exceso de sueño durante el día.

¿Existe alguna estrategia para poder afrontar mejor la EH?

Las estrategias para enfrentarse a la EH han de diseñarse de forma individual teniendo en cuenta la persona afecta, el estadío de la enfermedad y el contexto familiar. Dado que la enfermedad progresa muy lentamente tenemos tiempo para ir adaptándonos a los cambios producidos por la enfermedad. Con un mejor conocimiento de las limitaciones cognitivas y conductuales es más fácil poder desarrollar estrategias que nos permitan adaptarnos mejor a los cambios y a mantener una atmósfera acogedora y relación agradable con las personas que padecen EH. También puede solicitar información importante y consejos valiosos tanto de los especialistas
en la EH como de las organizaciones de voluntarios que haya en su país.

¿Hay tratamientos para la EH?

Aunque no hay cura para la EH de momento, algunos tratamientos pueden controlar los síntomas de la enfermedad (tratamientos sintomáticos) y mejorar la calidad de vida. Estos tratamientos se dividen en farmacológicos (medicamentos) y no farmacológicos. Los tratamientos farmacológicos son cualquier medicina que se utilice para tratar los síntomas de la EH. Los tratamientos no farmacológicos pueden mejorar tanto los síntomas físicos como los psicológicos de la enfermedad, como la psicoterapia, la fisioterapia, la terapia respiratoria, la logoterapia, la terapia cognitiva. Se ha comprobado que estas terapias mejoran el estado de ánimo, el control motor, el habla, el equilibrio, la deglución y el balance.

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La Tercera Dimensión: Usar «minicerebros» Para Comprender Los Cambios En El Desarrollo Del Cerebro En La EH

La tercera dimensión: usar «minicerebros» para comprender los cambios en el desarrollo del cerebro en la EH

Los investigadores muestran que los CAGs muy expandidos en el gen de la EH pueden causar cambios tempranos en el desarrollo utilizando modelos cerebrales en 3D llamados organoides. ¿Qué encontraron?


Una nueva publicación utilizó pequeños modelos de cerebro en 3D creados a partir de células humanas para mostrar que la mutación que causa la EH podría producir cambios tempranos en el desarrollo del cerebro. Sin embargo, está claro que los pacientes con EH pueden desarrollar, y lo hacen, células cerebrales completamente maduras que mantienen la función normal, en la mayoría de los casos, durante décadas. Así que pongamos estos hallazgos en contexto y profundicemos en lo que estos cambios en el desarrollo que se han descubierto usando células humanas en un plato podrían significar para los pacientes con EH.

Obtener células cerebrales humanas sin recolectar muestras de cerebro

Aunque la EH es exclusiva de los humanos, la mayoría de los organismos tienen una versión del gen que está mutada para causar EH – huntingtina o Htt para abreviar. Se puede usar una variedad de organismos para estudiar la EH y cada modelo puede informar diferentes aspectos de cómo funciona la enfermedad. Por ejemplo, si un científico quiere saber si un tratamiento experimental podría beneficiar a la EH, podría usar moscas de la fruta o incluso gusanos para obtener esas respuestas.

Todos tenemos aspectos únicos en el ADN. Mediante el uso de líneas celulares que son idénticas en todos los sentidos, excepto la expansión CAG en el gen HTT.
Todos tenemos aspectos únicos en el ADN. Mediante el uso de líneas celulares que son idénticas en todos los sentidos, excepto la expansión CAG en el gen HTT, los investigadores pueden estar seguros de que cualquier cambio que observen se deba a la EH.

Si bien las moscas y los gusanos son bastante diferentes a los humanos, tienen una vida útil muy corta (aproximadamente 14 días para las moscas de la fruta) para que los científicos puedan obtener sus respuestas rápidamente. Si quieren saber qué sucederá en un cerebro más complejo, los científicos a menudo eligen ratones. Pero para comprender los efectos que su trabajo tendrá en los humanos, los científicos deben probar sus ideas en humanos, o al menos en células humanas.

En 2006, dos científicos independientes demostraron que se puede revertir la línea de tiempo biológica de una célula de la piel, preparándola para convertirse en cualquier otro tipo de célula en el cuerpo. Más recientemente, incluso se han utilizado células sanguíneas. Estas células primigenias se denominan “células madre pluripotenciales inducidas”, o iPSC.

Si los científicos están interesados ​​en estudiar una enfermedad cerebral como la EH, pueden convertir esos iPSC en los tipos de células que les interesa, como las neuronas. Y aún mejor, si la piel o las células sanguíneas provienen de un paciente con EH, los científicos tienen todo lo que necesitan para estudiar las neuronas de ese paciente sin tener que tomar una muestra de cerebro. ¡No solo ciencia súper genial, sino también excelentes noticias para pacientes con EH, a quienes les gustaría aferrarse a sus cerebros!

Por lo general, las células crecen en la superficie plana de una placa de Petri, pero recientemente los investigadores han ideado una forma de convencer a los iPSC para que crezcan en bolas tridimensionales de células, que se parecen a un pequeño cerebro en una etapa temprana de desarrollo. Estas estructuras 3D se denominan organoides cerebrales y son similares a un pequeño modelo de cerebro.

El crecimiento de estas células en 3D permite a los investigadores estudiar la forma en que se organizan a medida que crece el organoide, dando cuenta de eventos muy tempranos en el desarrollo dentro del cerebro. Pero si bien estas pequeñas estructuras similares al cerebro parecen tener patrones de desarrollo tempranos similares a los del cerebro humano, no es una réplica funcional y no poseen la capacidad para la función cognitiva.

Eres un copo de nieve hermoso y único

«En un estudio reciente, estos organoides cerebrales se usaron para investigar el impacto que la mutación que causa la EH tiene en su desarrollo. Lo hicieron usando 4 líneas celulares diferentes que son idénticas en todos los sentidos, excepto una: el gen HTT. »

En un estudio reciente, estos organoides cerebrales se usaron para investigar el impacto que la mutación que causa la EH tiene en su desarrollo. Lo hicieron usando 4 líneas celulares diferentes que son idénticas en todos los sentidos, excepto una: el gen de la EH. Pero espera. ¿Cómo pueden 4 líneas celulares diferentes ser idénticas y diferentes?

Puedes pensar en las personas como copos de nieve: todos somos únicos a nuestra manera, no solo con diferencias físicas obvias, como diferentes colores de cabello o formas de ojos, sino también a nivel genético. Todos tienen una composición ligeramente única en el código de su ADN que los hace diferentes. Entonces, si bien 2 personas pueden tener el código genético necesario para las manos, una puede tener dedos muy largos y otra puede tener dedos cortos.

Si los investigadores toman células de 2 personas, una con EH y otra sin ella, sus células no solo contendrán las diferentes longitudes de CAG del gen HTT de esa persona, sino que también contendrán todas las otras diferencias genéticas que las hacen únicas. Sin embargo, esto puede confundir un poco los resultados porque los investigadores no sabrán si los cambios que miden se deben a diferencias en su gen de la EH o si se deben a otra alteración única en el ADN de esa persona.

Entonces, volviendo a esas células idénticamente diferentes, para evitar cualquier confusión en su estudio sobre si los resultados son de diferentes longitudes de CAG en el gen de la EH o algún otro código de ADN único que tiene una persona, los investigadores usaron una serie de líneas celulares que se originan en una sola célula que ha sido genéticamente alterada sólo dentro del gen HTT para que contenga repeticiones CAG de diferentes tamaños.

En este caso, el trozo de repetición CAG se incrementó de 30 (para representar a alguien sin riesgo de EH) a 45, 65 y 81 (que representa la EH de inicio en adultos, adolescentes y juveniles, respectivamente), mientras que todos los demás genes de estas células permanecieron idénticas. Así que ahora los investigadores pueden estar seguros de que cualquier diferencia que observen entre estas líneas celulares se debe explícitamente a los cambios que indujeron en el gen de la EH. ¡Muy inteligente!

La EH juvenil de inicio temprano puede no ser un trastorno puramente degenerativo

Los recientes avances han permitido a los científicos desarrollar neuronas en 3D, modelando un "minicerebro". En este estudio, se encontró que los minicerebros EH de inicio juvenil (derecha) tenían menos estructuras internas y más pequeñas, mostradas aquí en rosa, en comparación con los organoides que representan a alguien sin EH (izquierda).
Los recientes avances han permitido a los científicos desarrollar neuronas en 3D, modelando un “minicerebro”. En este estudio, se encontró que los minicerebros EH de inicio juvenil (derecha) tenían menos estructuras internas y más pequeñas, mostradas aquí en rosa, en comparación con los organoides que representan a alguien sin EH (izquierda).

Cuando se usaron las 4 líneas celulares para crear organoides, lo primero que notaron los investigadores fue que a pesar de que los organoides de las 4 líneas eran del mismo tamaño, los organoides EH desarrollaron estructuras internas más pequeñas que conducen a la formación de importantes células cerebrales llamadas neuronas, lo que sugiere que el desarrollo del cerebro está embotado. Sin embargo, esto solo se observó en los organoides que corresponden a adolescentes (CAG de 65) y EH de inicio juvenil (CAG de 81), mientras que los organoides que representan la EH de inicio en adultos (CAG de 45) fueron similares a los organoides que representan a alguien sin EH.

Entonces, ¿qué significa esto? Los autores interpretaron que sus hallazgos significan que la mutación que causa la EH, particularmente en casos de aparición juvenil, atrofia el desarrollo cerebral. Sin embargo, una idea alternativa es que la mutación que causa la EH puede retrasar el desarrollo.

Para probar esto, los autores examinaron los organoides más viejos: midieron la diferencia entre los organoides que tienen 30 y 81 CAG y descubrieron que todavía tenían estructuras internas más pequeñas, incluso en este momento posterior. Por lo tanto, parece que, al menos para los casos de EH de inicio juvenil, el desarrollo del cerebro en estos organoides no sólo se retrasa, sino que se detiene. Sin embargo, los organoides de inicio en adolescentes y adultos no se incluyeron en este experimento en concreto.

Otro hallazgo clave de este estudio sugiere que los organoides de inicio juvenil se convierten en neuronas más rápidamente que los organoides sin la mutación de la EH. Pero si usted se ha mantenido al tanto de la literatura sobre organoides EH, puede encontrar esto un poco confuso porque un artículo que salió hace aproximadamente un año encontró exactamente lo contrario: que los organoides EH derivados de iPSC se convierten en neuronas más lentamente que los organoides sin EH.

Entonces, ¿esto significa que un estudio es correcto y el otro es incorrecto? No. Aunque los 2 estudios encontraron efectos opuestos en la velocidad del neurodesarrollo organoide de la EH, cada estudio se realizó de manera ligeramente diferente, utilizando diferentes líneas celulares y midiendo los efectos en diferentes momentos.

En lo que ambos estudios coinciden es que la mutación que causa la EH conduce a cambios tempranos en el desarrollo neurológico. Pero, solo porque los resultados sugieran cambios tempranos en el desarrollo no significa que estos cambios no puedan ser compensados. De hecho, los autores del estudio más reciente identificaron un fármaco con la capacidad de restaurar parcialmente las mediciones más bajas que observaron en los organoides EH de inicio juvenil.

«En lo que ambos estudios coinciden es que la mutación que causa la EH conduce a cambios tempranos en el desarrollo neurológico. Pero, sólo porque los resultados sugieran cambios tempranos en el desarrollo no significa que estos cambios no puedan compensarse. »

Pero, ¿qué pasa con los organoides que representan la EH de inicio en adolescentes y adultos? Si le preocupan los detalles, es posible que haya notado que la mayoría de los hallazgos de este estudio solo se centran en los organoides que representan la EH de inicio juvenil, que representan alrededor del 5-10% de la población de pacientes con EH. Esto significa que estos experimentos están evaluando una forma rara de una enfermedad ya rara. Sin embargo, los autores de este estudio son diligentes para interpretar sus hallazgos en el contexto de lo que representan sus datos, diciendo: “En general, estos hallazgos sugieren que la EH, al menos en sus formas juveniles de inicio temprano, puede no ser un trastorno puramente neurodegenerativo y que el neurodesarrollo anormal puede ser un componente de su fisiopatología”.

Recién salido de la imprenta

Una cosa a tener en cuenta sobre este estudio es que actualmente está publicado en un repositorio llamado BioRxiv (pronunciado «bioarchivo”). BioRxiv es un recurso fenomenal porque publica datos antes de la impresión y está disponible para todos. Si bien esto pone a disposición datos a las masas más rápidamente, también significa que no se ha sometido al proceso científico de “revisión por pares”, que es una evaluación imparcial del trabajo de otros científicos del área hacen y que no están conectados al proyecto.

La revisión por pares es crítica para mantener el rigor de los estudios científicos y proporciona a los autores del trabajo una perspectiva externa reflexiva de otros expertos en su campo. Debido a que este estudio aún no se ha sometido a una revisión por pares, los revisores pueden solicitar trabajo adicional antes de la publicación para aclarar algunos de los resultados o incluso solicitar un examen más detallado de los organoides que representan la EH de inicio en adolescentes y adultos. Por lo tanto, puede ver este estudio como un libro inacabado en este momento: tendremos que volver a sintonizar después de su publicación final para obtener la historia completa.

¿Se normalizan estos cambios de desarrollo?

Si bien los organoides son muy geniales porque pueden informarnos sobre los cambios relacionados con la EH a nivel celular que ocurren al comienzo del desarrollo utilizando células humanas, realmente necesitamos datos de los pacientes para interpretar el efecto que cualquier cambio puede tener o no en un humano totalmente desarrollado.

Los organoides que representan la EH de inicio juvenil desarrollan neuronas más rápidamente y muestran un desarrollo atrofiado en comparación con los organoides que representan a alguien sin EH, con EH de inicio en adultos y adolescentes, lo que sugiere un desarrollo cerebral alterado específicamente en casos de la EH de inicio juvenil.
Los organoides que representan la EH de inicio juvenil desarrollan neuronas más rápidamente y muestran un desarrollo atrofiado en comparación con los organoides que representan a alguien sin EH, con EH de inicio en adultos y adolescentes, lo que sugiere un desarrollo cerebral alterado específicamente en casos de la EH de inicio juvenil.

Otro estudio hizo exactamente eso y examinó los tamaños de las diferentes estructuras cerebrales de niños y adolescentes (de 6 a 18 años) con y sin la mutación de la EH de inicio en adultos mediante resonancia magnética. Estos son niños sin síntomas de EH, cuyos padres les permitieron participar en una investigación para comprender mejor los primeros cambios causados ​​por la mutación de la EH.

Este estudio reportó un estriado más grande (una de las regiones cerebrales primarias afectadas por la mutación que causa la EH) en niños portadores de mutaciones de EH desde el principio, desde los 6 a los 11 años, mientras que los niños con gen negativo de EH tienen un estriado más grande más tarde, desde la edad 11 a 18. Por lo tanto, parece que los niños con genes positivos tienen un desarrollo neurológico más rápido, al menos en el cuerpo estriado, pero que los niños con genes negativos finalmente se ponen al día y terminan teniendo un cuerpo estriado más grande a las edades examinadas en este estudio. Sin embargo, esta diferencia parece ser bastante modesta, con solo un swing de 1 ml, aproximadamente ¼ de un oso de goma para la perspectiva.

Estudios como estos que utilizan métodos no invasivos capaces de detectar cambios muy pequeños son exactamente lo que se necesita para evaluar la contribución que la EH tiene en el desarrollo del cerebro. Ayudarán a interpretar los hallazgos de estudios que representan un desarrollo muy temprano, como el estudio organoide en un plato, en el contexto de pacientes humanos.

En última instancia, la investigación que demuestra los cambios en el desarrollo del cerebro resultantes de la EH es nueva y, aunque es biológicamente interesante, los investigadores aún no saben lo que significa en el contexto de la enfermedad. Sin embargo, es importante recordar que los investigadores también están trabajando para descubrir mecanismos que puedan compensar los cambios en el desarrollo del cerebro que informan.

Por Dr Sarah Hernandez 22 de marzo de 2020 Editado por Dr Jeff Carroll Traducido por Asunción Martínez Publicado originalmente el 06 de febrero de 2020

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